一种新型新冠广谱疫苗或可抵御未来新冠变异株侵害

“这种疫苗不同于传统的单序列疫苗，它有很大的概念创新，从本质上提高了抗原的广谱性。我们将继续追踪病毒在现实世界中的变异PC蛋蛋群谁有，但通过这种方式做出来的广谱疫苗比我们过去追逐病毒的时候好多了，跑在了病毒的前面。未来5年、10年，广谱疫苗可能打一针就够了。”

截至2022年12月新型冠状病毒变异株出现频率。受访者提供照片武汉大学病毒学国家重点实验室蓝柯教授和徐柯教授团队通过追踪新型冠状病毒的进化轨迹，设计了一个针对新冠的新型广谱疫苗，或许能够抵抗未来针对人群的新冠变种。 1月4日，该研究论文发表在知名学术期刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。 “新型冠状病毒和流感病毒具有相似的流行模式，一旦在全球范围内发生人传人传播，必然会出现抗原漂移，即变异会不断积累。我们一开始就确定了广谱新冠必须使用疫苗来对抗病毒。持续的流行病。” 徐科告诉澎湃新闻记者，该团队从2020年4月开始着手攻关，提出了“基于病毒进化的共识序列优化疫苗免疫原设计”的新策略，历时约十个月时间完成。广谱疫苗免疫原Span的序列设计。

随后的小鼠实验证明，它可以诱导出针对Delta、Omicron及其亚株后续毒株的广谱中和抗体，与原型毒株抗原疫苗相比效率更高，可以保护实验小鼠免受各种新型冠状病毒变种的致死攻击，包括 Omicron。 相关成果于2021年12月发表于预印本平台bioRxiv，并于2022年8月5日获得中国发明专利。

近期，国外流行的优势菌株XBB.1.5和BQ.1.1在国内引起广泛关注。 研究团队分析发现，Span抗原中包含的6个常见突变位点，在这些最新的Omicron变体中，仍大量保留。 针对最新变异株的疫苗中和抗体试验正在进行中。

“这种疫苗不同于传统的单序列疫苗，它有很大的概念创新，从本质上提高了抗原的广谱性。我们将继续追踪病毒在现实世界中的变异，但通过这种方式生产出来的广谱疫苗比过去追逐病毒的时候好多了，走到了病毒的前面，也许未来五年、十年打一针广谱疫苗就够了。 徐克表示，经过两年的团队努力，在我们的努力下，这款疫苗原型产品的小试工艺已经比较成熟，期待尽快与企业成功对接，进入产业化轨道.

跨度疫苗免疫为小鼠提供了广谱免疫保护。 受访者为首份新冠病毒进化路径报告提供图片。 截至2022年7月，武汉大学研究团队全面分析了超过110万个新冠病毒序列，以及54个新冠病毒变种的传染性和免疫逃逸能力，并首次报告了三种新冠病毒尖峰的定向进化路径蛋白质（S蛋白）：细胞感染性强，免疫逃逸能力弱病毒进化规律被发现，如德尔塔（Delta）株和拉姆达（Lambda）株； 细胞感染力弱而免疫逃逸能力强，如伽玛（Gamma）株； 也有细胞感染力和免疫逃逸能力增强的菌株，如贝塔（Beta）菌株，但此类突变菌株的数量相对较少。

新型冠状病毒S蛋白的进化规律（包含11650487个序列）。 受访者提供照片 “根据现有序列数据分析，新冠病毒倾向于朝某个方向进化全天加拿大28靠谱群，传染性更强，或者免疫逃逸能力更强。S蛋白突变位点的功能需要协调，单个比特点只能实现单一功能，很难兼得。” 徐可认为，新冠病毒未来还是更有可能朝特定方向进化，上述突变路径的差异导致抗原性发生变化，这意味着单一毒株疫苗无法有效保护人群免受其他突变株的侵害已有研究也不断指出，随着Omicron毒株加速变异，目前市面上大部分以新冠病毒原型毒株为抗原的疫苗对Omicron和其亚株很难达到较好的预防感染效果。

武汉大学团队研发的广谱疫苗免疫原Span采用了全新的设计策略，根据新冠病毒的进化史计算出共有序列来优化设计。 团队研究人员下载了截至2021年2月NCBI数据库中的所有新冠病毒序列，去重后得到2675条序列，通过进化聚类算法计算分析了共同突变位点和进化规律。

最终设计的Span抗原覆盖了频率最高的五个突变位点，即：D614G、del69-70、del144、N501Y和P681H。 研究表明，D614G是新冠病毒B.1谱系的常见突变，也是优势毒株获得的第一个突变。 增强S蛋白与受体ACE2的结合能力，大大增加病毒的传染性； Beta株和Gamma株较强的免疫逃逸能力做出贡献； del69-70降低了病毒感染性病毒进化规律被发现，但表现出中等的免疫逃逸能力，P681H也表现出中等的免疫逃逸能力。 研究人员还筛选出了所有突变位点中免疫逃逸能力最强的E484K，并将其加入到Span的序列设计中。

武汉大学团队发现的6个常见突变位点（横向标记）在后来爆发的Omicron流行毒株（纵向标记）中基本保留（红色表示该位点保留）。 受访者提供的照片：“有些突变位点的效果相互抵消，不同功能的位点放在一起，可能会失去效果。我们分析了筛选的几个位点的组合，出现频率最高的，这也表明它们具有相对的协同作用，在功能上互不冲突PC蛋蛋靠谱群！！，是最能代表多种突变株的基因座组合。” 徐克介绍。广谱疫苗仍可覆盖XBB变种

2022年8月30日加拿大28群吧，上海泽润生物科技有限公司（云南沃森生物科技有限公司子公司）发布公告称，其自主研发的重组新冠变异疫苗已获得国家药品监督管理局颁发的临床试验批件。 这是一种以S蛋白三聚体为抗原，CpG+氢氧化铝双佐剂设计开发的广谱COVID-19疫苗。

根据研究人员2022年11月12日发表在《Npj Vaccines》上的论文，该疫苗的抗原设计是从Alpha、Beta和Gamma毒株基因座中选择四种常见突变：K417N、E484K、N501Y和D614G。 后三个突变位点与武汉大学团队的Span抗原相同。 文章称，变异疫苗可以对包括Omicron在内的主要变异体（VOCs）产生良好的交叉中和作用。

“我们的预印本论文发表后，很多团队都模仿了。抗原设计是一门科学，哪些位点是高频常见突变，是由进化计算的真实数据决定的。K417N突变的频率相对较低，它是“对免疫力很重要。逃跑没有太大作用。” 徐克介绍，他的团队曾尝试构建具有9个常见突变的抗原序列，但在小鼠实验中并没有表现出更好的针对不同突变毒株的中和活性，这表明疫苗抗原设计不是突变位点的简单相加，而是严格的生物信息学计算和实验证据的联合分析。突变位点越多越好，重在科学数据指导，越普遍越突出，一致的序贯免疫效果越显着。”

徐克告诉澎湃新闻，Span抗原的研究设计早于Delta（德尔塔）毒株流行。 “那时候E484K的频率还没有那么高，Omicron毒株出现后，它的频率越来越高，说明病毒在朝着加强免疫逃逸的方向进化。这也证明它是对我们来说添加它是一个完全正确的选择。”

值得一提的是，Span抗原的6个常见突变位点在Omicron流行毒株中基本保留，新毒株BQ.1、BQ.1.1、XBB、XBB .1，包括XBB.1.5强势崛起在美国，也与 Span 抗原共享五个常见突变位点。

研究表明，Span抗原序列恰好位于新冠病毒S蛋白系统发育树的中心，与Omicron聚在一起。 “可以说，它是新冠病毒毒株中最具代表性和普适性的序列。就像一个家庭中有几个兄弟姐妹，我们找出他们的共同特征，把他们聚集在一起。” 徐克说道。

Span位于系统发育树的中心。 照片由受访者提供。 研究人员还注意到了一个增加病毒传染性的突变位点S982A。 “在我们后来对Omicron菌株的观察中，这个位点出现的频率并没有那么高，分离株也比较少，但是这个位点位于S蛋白的茎部（HR1结构域，它在病毒中起着重要的作用）病毒膜的融合过程），我们将继续关注它附近出现的一些突变。” 徐克表示，从目前的研究来看，很明显是S蛋白头部RBD域发生突变，会影响中和抗体的免疫逃逸，而其他大部分区域都会影响传染性。 这些突变位点的功能还需要一一研究才能深入了解。 近年来，很多科学家也在研发广谱流感疫苗，徐克团队就是其中之一。 “WHO有一个系统，可以收集和预测流感病毒的流行信息，筛选出今年流行的毒株。疫苗公司可以利用这个过程，针对当季的流行毒株开发灭活疫苗。这种模式一般是更有效。，问题是它需要每年重新接种疫苗。 在徐克看来，流感疫苗生产企业可能没有足够的动力将传统的灭活疫苗生产工艺换成广谱疫苗，但新冠疫苗是一种全新的产品，而且随着新冠疫情的影响爆发而新冠病毒的快速变异全天加拿大28QQ信誉群，使得市场对新冠广谱疫苗的需求非常迫切，应该会迅速推动广谱疫苗的普及。